Antimikrobielle Therapien für Gram

Antimikrobielle Mittel

VonChristopher Eades,Stephen Hughes,Katie Heard&Luke SP Moore

Grampositive Organismen (einschließlich Bakterien der Gattungen Staphylococcus, Streptococcus und Enterococcus) gehören zu den häufigsten bakteriellen Ursachen klinischer Infektionen. Dies ist in erster Linie auf ihren Zusammenhang mit einem vielfältigen Pathologiespektrum zurückzuführen, das von leichten Haut- und Weichteilinfektionen (SSTIs) bis hin zu lebensbedrohlicher systemischer Sepsis und Meningitis reicht[1]. Obwohl es bereits eine Reihe antimikrobieller Wirkstoffe zur Behandlung solcher Krankheiten gibt, haben aufkommende Probleme wie Antibiotikaresistenz (AMR) und Innovationen in der Gesundheitsversorgung einen Bedarf an antimikrobiellen Wirkstoffen mit neuartigen Aktivitätsspektren und pharmakokinetischen (PK) Profilen geschaffen.

Obwohl sich die weltweite Aufmerksamkeit in letzter Zeit insbesondere auf das Problem der Multiresistenz (MDR) bei gramnegativen Bakterien konzentriert, sind auch grampositive AMR ein ernstes Problem[2]. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) ist möglicherweise das Paradebeispiel und hat als Ursache ambulant erworbener und im Gesundheitswesen auftretender Infektionen eine große globale Bedeutung[3], [4] . MRSA ist aufgrund seiner inhärenten Resistenz gegen fast alle antimikrobiellen β-Lactam-Mittel (d. h. Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme) ein besorgniserregender Krankheitserreger, mit Ausnahme einiger der neuartigen Cephalosporine, die später in dieser Übersicht besprochen werden. Angesichts der überlegenen vergleichenden Wirksamkeit von First-Line-β-Lactamen bei Staphylokokken-Infektionen, wie Flucloxacillin und Cefazolin, ist dies besonders problematisch im Zusammenhang mit schweren Infektionen, bei denen der Einsatz von Second-Line-Mitteln nachweislich einen Verlust des Überlebensvorteils mit sich bringt [5], [6], [7], [8] . Ebenso gelten Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) als neu auftretende Krankheitserreger, insbesondere bei immungeschwächten oder hospitalisierten Patienten, und wurden weltweit mit Ausbrüchen in Gesundheitseinrichtungen in Verbindung gebracht[9], [10] .

Das Management klinischer Infektionen muss auch im Hinblick auf die sich verändernde Landschaft der Gesundheitsversorgung berücksichtigt werden[11]. Weltweit werden zunehmend neuartige Ansätze umgesetzt, um Patienten in ambulanten Einrichtungen eine stationäre Versorgung zu ermöglichen, einschließlich der ambulanten antimikrobiellen Therapie (OPAT). Der OPAT-Ansatz hat eine nachweisbare Wirksamkeit bei zahlreichen Infektionen, einschließlich schwerwiegender Erkrankungen, die bisher ausschließlich im Krankenhausbereich behandelt wurden[12], [13] . Die Kosteneffizienz dieses Ansatzes wurde in verschiedenen Gesundheitssystemen nachgewiesen[14], [15], [16] . Darüber hinaus kann ein OPAT-Dienst die Patientenautonomie verbessern, indem er eine frühere Entlassung ermöglicht, und ist daher mit einem hohen Maß an Patientenzufriedenheit verbunden[17]. Um OPAT zu liefern, besteht ein erhöhtes Interesse an der Entwicklung antimikrobieller Wirkstoffe mit Dosierungsschemata, die mit dem Gehen kompatibel sind. Dies umfasst die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe mit geeigneten PK-Profilen sowie innovative Strategien zur Verabreichung bestehender Wirkstoffe im ambulanten Bereich. Ziel dieses Artikels ist es, die Erkenntnisse zur Behandlung grampositiver Infektionen, einschließlich resistenter Stämme, zu überprüfen. Die Auswirkungen OPAT-kompatibler Therapien und Verabreichungsstrategien werden ebenfalls berücksichtigt.

Es wurde eine gezielte Literaturrecherche in biomedizinischen Online-Datenbanken (PUBMED, EMBASE und Cochrane Library) durchgeführt, wobei veröffentlichte Zeitschriftenartikel und Konferenzzusammenfassungen berücksichtigt wurden, die für die einzelnen Themenbereiche relevant waren. Für die Aufnahme wurden Zitate berücksichtigt, die am oder vor dem 26. Juli 2017 über die oben genannten Quellen verfügbar waren.

Die Glykopeptide Vancomycin (VANC) und Teicoplanin (TEIC) sind bakterizide antimikrobielle Mittel mit einer Wirkung ausschließlich gegen grampositive Bakterien. Ihr gemeinsamer Wirkungsmechanismus ähnelt dem der β-Lactame, mit der Ausnahme, dass ihre Wirkung auf die Zellwandsynthese über eine Wechselwirkung mit der D-Alanyl-D-Alanin (DADA)-Einheit von Peptidoglycan-Vorläufern erfolgt, wodurch die Kreuzbindung gehemmt wird. verbindender Stabilisierungsschritt bei der Bildung bakterieller Zellwände[18] . Alle bisher verfügbaren Glykopeptide haben eine vernachlässigbare orale Bioverfügbarkeit und müssen daher zur Behandlung systemischer Infektionen parenteral verabreicht werden – in der Regel über den intravenösen (IV) Weg. TEIC und die neueren lipophilen Glykopeptide spielen eine neue Rolle bei der Bereitstellung von OPAT; Diese werden im Mittelpunkt dieses Abschnitts stehen.

TEIC ist ein stark proteingebundenes Glykopeptid mit einer terminalen Halbwertszeit im Bereich von 150 Stunden[19]. Wie bei anderen stark proteingebundenen Arzneimitteln ist eine Beladung erforderlich, um einen schnellen Plasma-Steady-State zu erreichen: In der Regel wird eine zwölfstündliche Dosierung für drei bis fünf Dosen und danach eine einmal tägliche Dosierung empfohlen[20]. Eine angemessene Dosierung ist entscheidend für die Wirksamkeit von TEIC, insbesondere bei tiefsitzenden oder schweren Infektionen. Aktuelle Leitlinien empfehlen nun Dosen von 12 mg/kg, da sich gezeigt hat, dass niedrigere Dosen den Vergleichsmitteln bei tiefsitzenden oder komplexen Infektionen deutlich unterlegen sind und mit einem Versagen einhergehen[21]. Aufgrund dieser Änderung der Dosierungsempfehlung hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die Durchführung zusätzlicher Sicherheitsüberwachungsstudien angeordnet und allen in europäischen Ländern vermarkteten TEIC-haltigen Produkten den Status eines schwarzen Dreiecks (â–¼) verliehen[22]. TEIC wird im Allgemeinen gut vertragen und weist weniger renale oder infusionsbedingte Reaktionen auf als VANC, obwohl anerkannt werden muss, dass diese Beobachtung größtenteils auf frühen Daten und niedrigeren Dosierungsschemata beruht. Tatsächlich können erhöhte TEIC-Werte mit Müdigkeit verbunden sein, und bei längerer Anwendung wurde eine reversible Neutropenie beschrieben[23]. Therapeutische Konzentrationen können auch bei dreimal wöchentlicher Gabe erreicht werden; Über erfolgreiche Ergebnisse dieser Therapie wurde bei einer Reihe von Infektionen berichtet, darunter auch bei MRSA-Osteomyelitis[24]. TEIC ist bei den meisten durch GRE verursachten Infektionen nicht aktiv, mit Ausnahme derjenigen, die TEIC-anfällige Phänotypen aufweisen, einschließlich vanB und vanC[25]. Auch ein Teil der Koagulase-negativen Staphylokokken ist resistent. Um sich bei der Interpretation von In-vitro-Empfindlichkeitstests beraten zu lassen, wird dringend eine enge Zusammenarbeit mit einem Facharzt für Infektionskrankheiten oder Mikrobiologie empfohlen.

Die neuen Lipoglykopeptide Oritavancin (ORI) und Dalbavancin (DAL) sind derzeit in Europa nur für die Behandlung von SSTIs zugelassen, während Telavancin (TELA) eine Lizenz für die Behandlung von im Krankenhaus/Beatmungsgerät erworbener Pneumonie (HAP/VAP) besitzt ). In den Vereinigten Staaten (USA) unterscheidet sich die Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) für TELA darin, dass es auch für die Behandlung von SSTIs zugelassen ist. Alle diese Lipoglycopeptide enthalten eine zusätzliche lipophile Seitenkette zur ursprünglichen Glycopeptidstruktur, von der angenommen wird, dass sie in zweierlei Hinsicht zusätzliche Vorteile gegenüber TEIC und VANC bietet. Erstens interagiert diese Einheit eng mit hydrophoben Komponenten in der Phospholipid-Doppelschicht der bakteriellen Plasmamembran und verankert so das Glycopeptidmolekül an der Membran – in unmittelbarer Nähe der Peptidoglycan-Ziele[26]. Es wird angenommen, dass dieses Phänomen zu einer vergleichsweise überlegenen bakteriziden Aktivität führt. Zweitens erhöht die lipophile Natur dieser Wirkstoffe die Zellpenetration; In Verbindung mit einer hohen Plasmaproteinbindung wird angenommen, dass dies für die deutlich längere biologische Halbwertszeit dieser Wirkstoffe verantwortlich ist, insbesondere im Vergleich zu VANC.

ORI ist in Europa und den USA für akute bakterielle SSTIs bei erwachsenen Patienten aus den doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) SOLO I und II zugelassen (Orbactiv®; The Medicines Company, UK), die auf die Nichtunterlegenheit von Einzelinfektionen schließen lassen. Dosis (1,2 g IV-Infusion) ORI im Vergleich zu einer sieben- bis zehntägigen Kur mit zweimal täglicher VANC zur Behandlung von SSTIs[27], [28] . Obwohl aufgrund der erheblichen systemischen Exposition nach einer Einzeldosis Bedenken hinsichtlich der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei anfälligen Patienten geäußert wurden, deuten diese Daten darauf hin, dass ORI für diese Indikation gut vertragen wird und das Nebenwirkungsprofil weitgehend nicht von VANC zu unterscheiden ist.[27] , [28] . Der einmalige Dosierungsplan ist bei der Behandlung schwerer Infektionen beispiellos und kann für Patienten von großem Nutzen sein, für die Compliance oder die Einführung einer intravenösen Verweilkanüle möglicherweise weniger geeignet sind[29]. ORI ist in seiner Klasse auch einzigartig aufgrund seiner Aktivität gegen GRE, die sowohl vanA- als auch vanB-Phänotypen exprimieren, und könnte daher eine neue Option für die Behandlung komplexer GRE-assoziierter Infektionen, einschließlich Endokarditis, sein[30]. DAL ist lizenziert (Xydalba®, Correvio UK Ltd) für die Verabreichung als einzelne 1,5-g-IV-Dosis oder als zwei Dosen (1 g und 500 mg), die am ersten und achten Tag verabreicht werden[26]; Beide Behandlungsschemata scheinen für diese Indikation gleich wirksam zu sein[31]. Daten aus den doppelblinden RCTs DISCOVER 1 und 2 deuten darauf hin, dass DAL einer mindestens dreitägigen intravenösen VANC nicht unterlegen war, entweder fortgesetzt oder gefolgt von oralem Linezolid (LZD), um die 10–14-tägige Therapie bei akuten bakteriellen SSTIs abzuschließen. Die Wirksamkeit blieb bei Patienten mit MRSA erhalten[32], [33] . DAL ist für vanA-GRE inaktiv, behält aber seine Aktivität in den Phänotypen vanB und vanC (niedrige VANC-Resistenz) bei[26]. Aufgrund der ähnlichen PK-Profile und Zulassungsindikationen dürften die Indikationen für DAL in absehbarer Zukunft denen von ORI ähneln. TELA ist zugelassen (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) für die Behandlung von HAP (einschließlich VAP), bei dem bekannt ist (oder vermutet wird), dass es durch MRSA verursacht wird, in einer täglichen Dosis von 10 mg/kg[26]. In den Studien ATTAIN 1 und 2 war TELA (in Verbindung mit einer geeigneten gramnegativen Abdeckung, sofern erforderlich) VANC bei Patienten mit HAP/VAP nicht unterlegen[34]. Aus den Studiendaten ergaben sich jedoch Bedenken hinsichtlich der Nephrotoxizität von TELA; Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hatten in einer unveröffentlichten Post-hoc-Analyse eine erhöhte Übersterblichkeit im TELA-Arm im Vergleich zum VANC-Arm[35]. Dies spiegelt sich in den europäischen und US-amerikanischen Zulassungen wider, die die Verwendung bei diesen Patienten ausschließen. Es ist fraglich, ob dies mit einer intrinsischen übermäßigen Toxizität zusammenhängt oder ob es lediglich die umfangreiche Datenmenge widerspiegelt, die eine sicherere VANC-Verschreibung bei solchen Patienten ermöglicht. Angesichts der Verfügbarkeit billigerer und potenziell sichererer Wirkstoffe bleibt die Rolle von TELA für seine zugelassene Indikation unklar. Weitere RCT-Daten können hilfreich sein, um festzustellen, ob dieser Wirkstoff eine therapeutische Nische hat, die ansonsten von anderen antimikrobiellen Mitteln nicht abgedeckt wird.

Das zyklische Lipopeptid Daptomycin (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) hat ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive Bakterien, einschließlich GRE und MRSA. Strukturell besteht DAPT aus einem 13-gliedrigen hydrophoben Polypeptid mit einer lipophilen Seitenkette[36]. Es wird angenommen, dass diese Struktur einen einzigartigen Wirkmechanismus verleiht, der allerdings noch nicht vollständig verstanden ist. Es wird vermutet, dass sich der lipophile Bereich in die bakterielle Zellmembran einfügt und zu porenähnlichen Strukturen oligomerisiert, durch die ein erheblicher Ausfluss von Kaliumionen erfolgt[37]. Nach der Membrandepolarisation kommt es zum sofortigen Stillstand der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, was zu einem schnellen Zelltod der Bakterien führt. Das Medikament ist stark proteingebunden und hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion eine biologische Halbwertszeit von etwa neun Stunden – vereinbar mit einer einmal täglichen Dosierung. DAPT ist in Europa und den USA für die Behandlung von SSTIs (bei 4 mg/kg einmal täglich) und rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) und/oder Bakteriämie als Folge von S. aureus (bei 6 mg/kg einmal täglich) zugelassen. Die Behandlung von Atemwegsinfektionen ist kontraindiziert, da DAPT durch Lungensurfactant gebunden und inaktiviert wird, was zu einer minimalen Penetration in das Lungenparenchym führt[38]. Zu den Ergebnissen der ersten offenen Studie, in der DAPT die Zulassung für die RIE-Indikation erhielt, gehörten unzureichende Daten von Patienten mit linksseitiger (d. h. Aorten- oder Mitralklappe) infektiöser Endokarditis (LIE), die DAPT erhielten, mit einem Trend zu negativen Ergebnissen in dieser Untergruppe [39] . Begrenzte Daten deuten jedoch darauf hin, dass dies möglicherweise mit einer unzureichenden Dosierung bei LIE zusammenhängt, da erfolgreiche Ergebnisse mit höheren Dosen im Bereich von 10–12 mg/kg einmal täglich erzielt wurden[40]. Dies ist möglicherweise intuitiv, wenn man bedenkt, dass DAPT eine konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität aufweist, aber auch stark an Proteine ​​gebunden ist, was bei niedrigeren Dosen zu geringeren Mengen an freiem, aktivem Arzneimittel führt[41]. Die größte Nebenwirkung von DAPT ist jedoch eine dosisabhängige Muskeltoxizität. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde über asymptomatische Erhöhungen der Kreatinkinase (CK), Myalgie und seltener Rhabdomyolyse berichtet. Für Patienten, die eine langfristige DAPT erhalten, wird daher eine regelmäßige CK-Überwachung, mindestens wöchentlich, empfohlen; Patienten sollten angewiesen werden, alle muskelbezogenen Symptome sofort zu melden. Die gleichzeitige Verschreibung anderer Arzneimittel, die mit Myopathie in Zusammenhang stehen (einschließlich Statinen), sollte vermieden werden. Bei grampositiven Kokken wurde über eine DAPT-Resistenz berichtet, die derzeit jedoch relativ selten vorkommt. Dennoch wurde über Resistenzen bei der längeren Behandlung von Infektionen mit hoher mikrobieller Belastung, wie z. B. tiefsitzenden Abszessen oder infektiöser Endokarditis, berichtet. Die Mechanismen, die der DAPT-Resistenz zugrunde liegen, sind derzeit kaum verstanden, es wurden jedoch unabhängige Mutationen postuliert, die größtenteils an der Synthese von Zellwandvorläufern beteiligt sind, und zwar in einer Reihe grampositiver Organismen, darunter Staphylokokken und Enterokokken[42], [43]. Obwohl es sich um eine attraktive, einmal täglich einzunehmende Option für die OPAT-Behandlung komplexer Infektionen handelt, müssen Apotheker darauf achten, sicherzustellen, dass die Risiken einer Myopathie gegen die sehr realen Risiken eines Behandlungsversagens bei Unterdosierung von DAPT abgewogen werden. Eine sorgfältige Überwachung geeigneter klinischer Parameter sowie eine sorgfältige Patientenauswahl dürften in solchen Fällen von entscheidender Bedeutung sein, um erfolgreiche Ergebnisse sicherzustellen.

Die Oxazolidinone (OXAs) sind die neueste Klasse antimikrobieller Mittel, die für den menschlichen Gebrauch zugelassen sind. OXAs besitzen ein breites bakteriostatisches Wirkungsspektrum, vorwiegend gegen grampositive Bakterien, einschließlich MRSA und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE). Es wird angenommen, dass OXAs die bakterielle Proteinsynthese unterbrechen, indem sie die Bildung des „Initiationskomplexes“ hemmen – einer zusammengesetzten Struktur aus den 30S- und 50S-Untereinheiten der ribosomalen Ribonukleinsäure (rRNA), Transfer-RNA (tRNA) und Messenger-RNA (mRNA). OXAs binden an den 23S-Teil der 50S-rRNA-Untereinheit und hemmen so die mRNA-Translation im frühesten Stadium[44]. Dies steht im Gegensatz zu anderen Wirkstoffen mit Proteinsynthese-Inhibitoraktivität (wie den Makroliden und dem Lincosamid Clindamycin), die eine Verlängerung der entstehenden Peptidkette verhindern[45]. Bisher wurden eine Reihe wichtiger OXA-Resistenzmechanismen identifiziert, von denen der häufigste klassenspezifisch ist und die G2576T/U-Mutation der 23S-rRNA-Untereinheit betrifft[46]. Der zweite Resistenzmechanismus betrifft das plasmidkodierte cfr-Gen, ein Enzym mit 23S-rRNA-Methyltransferase-Aktivität, das einen panresistenten Phänotyp mit Chloramphenicol, Clindamycin und LZD verleiht[47]. In ähnlicher Weise wurde eine durch das übertragbare Transportgen optrA vermittelte OXA-Pan-Resistenz sowohl in menschlichen als auch in veterinärmedizinischen Proben in ganz China beobachtet, auch bei Tieren, die der Lebensmittelproduktion dienen[48]. Angesichts der Neigung zum Plasmidtransfer zwischen Stämmen sind cfr und optrA möglicherweise die bisher besorgniserregendsten OXA-Resistenzmechanismen. Dennoch bleibt eine OXA-Resistenz sowohl bei Staphylokokken als auch bei Enterokokken relativ selten, und ihre einzigartige Wirkungsweise bewahrt die Aktivität in Gegenwart von Mutationen, die eine Resistenz gegen andere Proteinsyntheseinhibitoren verleihen.

LZD war das erste OXA, das im Jahr 2000 eine europäische Produktlizenz für den empirischen Einsatz bei schwerer Lungenentzündung und komplizierten SSTIs erhielt, bei denen alternative Wirkstoffe ungeeignet sind. Dennoch gibt es beträchtliche Erfahrungen, die den Einsatz von LZD bei Knochen- und Gelenkinfektionen, Endokarditis und Bakteriämien unterstützen, trotz einiger Bedenken hinsichtlich der Verwendung eines bakteriostatischen Mittels in solchen Situationen[49], [50] . Tatsächlich ist LZD bei GRE-assoziierten Infektionen in der Regel die Erstbehandlung, unabhängig von der Infektionsstelle oder dem Schweregrad. Im Gegensatz zur europäischen Zulassung spiegelt sich diese Indikation von Anfang an in der FDA-Kennzeichnung wider[51] . In ähnlicher Weise erkennt die FDA-Kennzeichnung auch den Wert von LZD für die Behandlung von Infektionen an, die durch MDR Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) und Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B) verursacht werden. Kürzlich haben europäische und US-amerikanische Zulassungsbehörden Tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), ein OXA der zweiten Generation, für die Behandlung akuter Haut- und Hautstrukturinfektionen (SSSIs) bei erwachsenen Patienten zugelassen. Daten aus ESTABLISH-1 und ESTABLISH-2, beides doppelblinde Phase-III-RCTs, die die Nichtunterlegenheit von TZD gegenüber LZD bei der Behandlung von SSSIs belegen, stützten die Zulassungsentscheidungen[52], [53]. Wichtig ist, dass die Methodik der oben genannten Studien ergab, dass eine sechstägige Behandlung mit einmal täglich verabreichtem TZD einer zehntägigen Behandlung mit zweimal täglich verabreichtem LZD für diese Indikation entsprach – was wahrscheinlich eine biologische Halbwertszeit widerspiegelt, die etwa doppelt so hoch ist wie die von LZD[ 54] . Gemeinsam mit LZD ist TZD sowohl in intravenöser als auch in oraler Darreichungsform erhältlich und verfügt über eine nahezu vollständige enterale Bioverfügbarkeit. TZD könnte auch gegen LZD-resistente Organismen wirksam sein, einschließlich solcher, die das cfr-Gen beherbergen[55]. Insgesamt kann TZD zur kurzzeitigen, ambulanten Behandlung von SSSIs eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten, bei denen die Compliance oder der Einsatz einer IV-Therapie problematisch sein könnte. Die Kostenauswirkungen von TZD sind jedoch beträchtlich, insbesondere da LZD mittlerweile in vielen Teilen der Welt, einschließlich Großbritannien, als Generikum erhältlich ist. Dementsprechend wird LZD heute in britischen OPAT-Einrichtungen häufig zur ambulanten Behandlung von Infektionen, einschließlich SSTIs, eingesetzt, bei denen normalerweise eine intravenöse Therapie angezeigt wäre. Weitere Daten sind erforderlich, um die Frage der Überlegenheit dieser Klasse antimikrobieller Mittel zu beantworten, und die Verwendung von TZD ist wahrscheinlich nur für jede einzelne Erkrankung gültig.

Aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Proteinsynthese sind die OXAs besonders nützlich zur Linderung von Infektionen und parainfektiösen Phänomenen, die durch Polypeptid-Exotoxine verursacht werden. Panton-Valentine Leukocidin (PVL) ist ein hochvirulentes Exotoxin, das von einigen Stämmen von Methicillin-sensitivem S. aureus (MSSA) und MRSA produziert wird und mit schweren SSTIs, nekrotisierender Pneumonie und fulminanter systemischer Sepsis assoziiert ist[56], [57] . LZD gehört zu den Behandlungen der Wahl bei schweren PVL-positiven MRSA-Infektionen, meist in Kombination mit einem anderen wirksamen Wirkstoff (z. B. einem Glykopeptid und/oder Rifampicin), da in dieser Situation sowohl eine offene als auch eine induzierbare Clindamycin-Resistenz relativ häufig vorkommt[58]. Ebenso kann LZD eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Infektionen spielen, die durch toxigene Stämme von Streptococcus pyogenes (Streptokokken der Gruppe A; GAS) verursacht werden, die für Scharlach, nekrotisierende Fasziitis und systemische Sepsis verantwortlich sind[59].

Trotz der klaren Vorteile gegenüber anderen Wirkstoffen kann das Nebenwirkungsprofil der OXAs problematisch sein. Zu den schwerwiegendsten gehören Myelosuppression und neurologische Toxizität, einschließlich schwerer und manchmal irreversibler optischer und peripherer Neuropathien bei bis zu 0,1 % der Patienten[60], [61] . Es wird vermutet, dass solche Nebenwirkungen mit einer hemmenden Wirkung auf die mitochondriale Proteinsynthese zusammenhängen, die im Großen und Ganzen mit bestimmten Nukleosidanaloga wie Zidovudin (AZT) und Stavudin (d4T) vergleichbar ist, die bei der Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden[62]. Die Auswirkungen der OXAs auf das Knochenmark und die Nervenfunktion scheinen kumulativ zu sein, obwohl bereits bei minimaler Exposition schwere Nebenwirkungen beobachtet wurden. Daher wird von einer längeren Anwendung von LZD über mehr als vier Wochen ohne fachärztliche Aufsicht dringend abgeraten[61]. Die meisten internationalen Richtlinien schreiben eine wöchentliche vollständige Blutbildkontrolle für alle Patienten vor, die LZD erhalten, sowie eine sorgfältige Patientenberatung hinsichtlich der Symptome und Anzeichen einer neurologischen Dysfunktion. Studiendaten deuten darauf hin, dass TZD im Vergleich zu LZD möglicherweise ein günstigeres Nebenwirkungsprofil bietet, aber angesichts der sechstägigen Behandlungsbeschränkung ist die Gültigkeit solcher Ergebnisse im Zusammenhang mit einer längerfristigen Therapie unklar[52], [53] . Das andere Problem, das Anlass zur Sorge gibt, ist die Wechselwirkung zwischen OXAs, bestimmten Lebensmitteln und Medikamenten. Sowohl LZD als auch TZD besitzen eine reversible Monoaminoxidase-Inhibitor-Aktivität (rMAOI) und sind daher aufgrund des Risikos einer hypertensiven Krise bzw. eines Serotonin-(5-Hydroxytryptamin-)Syndroms generell für die gleichzeitige Anwendung mit sympathomimetischen oder serotonergen Wirkstoffen kontraindiziert[63]. Ebenso sollte der übermäßige Verzehr von Nahrungsmitteln und Getränken mit hohem Tyramingehalt (einschließlich reifem Käse, Wurstwaren, Sojaprodukten und gebrautem Bier) während einer Behandlung am besten vermieden werden, um das Risiko einer Hypertonie zu verringern[64]. Apotheker werden wahrscheinlich eine Schlüsselrolle im Beratungsprozess spielen, um sicherzustellen, dass Patienten, die diese Medikamente erhalten, sich dieser wichtigen Wechselwirkungen voll bewusst sind.

Ceftarolin (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) und Ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) sind Cephalosporine der fünften Generation, die beide ein einzigartiges Spektrum bakterizider Aktivität unter den β-Lactamen besitzen. CTA und CBA binden mit hoher Affinität an die Penicillin-bindenden Proteine ​​(PBPs) 2A, 2X und 5 – die Transpeptidasen, die β-Lactam-Resistenz bei MRSA, Penicillin-resistenten Pneumokokken bzw. Enterococcus faecium verleihen[65], [66], [ 67] . CTA ist in Europa und den USA für die Behandlung komplizierter SSTIs und ambulant erworbener Pneumonien (CAP) bei Erwachsenen zugelassen. Daten aus den doppelblinden RCTs CANVAS 1 und 2 legten die Nichtunterlegenheit von CTA gegenüber VANC (plus Aztreonam) für die Behandlung komplizierter SSSIs in einer modifizierten Intention-to-Treat-Analyse (mITT) nahe[68], [69]. Es wurde eine Übereinstimmung der Wirksamkeit zwischen dem mITT und klinisch auswertbaren Populationen nachgewiesen; eine beruhigende Feststellung. Tatsächlich war dies trotz des Vorkommens von MRSA in rund einem Drittel der Patientenkulturen der Fall. Angesichts der relativ geringen Wirksamkeit des Vergleichsarms (d. h. VANC) bei der Behandlung komplizierter Staphylokokkeninfektionen sind solche Ergebnisse jedoch möglicherweise nicht überraschend. Dennoch kann CTA eine Rolle bei der Behandlung von MRSA-positiven SSTIs spielen, für die VANC und andere Wirkstoffe ungeeignet oder unwirksam sind. Für die CAP-Indikation stellten FOCUS 1 und 2, beide doppelblinde, placebokontrollierte RCTs, fest, dass CTA bei der Behandlung von CAP in Abwesenheit atypischer Krankheitserreger nicht unterlegen war gegenüber IV Ceftriaxon (CRO) 1 g einmal täglich.[70] [71] . Darüber hinaus war in der Rohanalyse der mITTE-Population die Heilungsrate für Fälle, die positiv auf Pneumokokken waren, im CTA-Arm deutlich höher (88,9 % gegenüber 66,7 %). Auch wenn die Zahlen gering sind und sichere Schlussfolgerungen nicht möglich sind, liegt dies möglicherweise an der überlegenen Wirksamkeit von CTA bei Penicillin-resistenten Stämmen. Die Schlussfolgerung eines Gesamtnutzens lässt sich jedoch möglicherweise nur schwer auf Gebiete mit geringeren Pneumokokken-Resistenzraten wie das Vereinigte Königreich übertragen und rechtfertigt möglicherweise nicht die zusätzlichen Kosten im Vergleich zu Standard-Erstlinientherapien. Darüber hinaus ist es bemerkenswert, dass in beiden Studien eine relativ niedrige CRO-Dosis im Vergleichsarm verwendet wurde (1 g einmal täglich). Pneumokokken mit erhöhten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Penicillin können durch eine erhöhte β-Lactam-Exposition erfolgreich behandelt werden, und es ist daher unklar, ob CTA bei solchen Patienten einen ähnlichen Nutzen gegenüber höheren CRO-Dosen bringen würde, was wohl im Einklang mit der klinischen Standardpraxis steht[72 ] . Trotz dieser Vorbehalte kann CTA ein nützliches Heilmittel für die am schwierigsten zu behandelnden Infektionen sein, wobei erste Daten auf einen potenziellen adjuvanten Nutzen bei hartnäckiger MRSA-Bakteriämie und MDR-Enterokokken-Infektionen hinweisen[73], [74] .

CBA verfügt über eine europaweite Lizenz für die empirische Behandlung von CAP und HAP, ausgenommen VAP[75]. Die Lizenzierung wurde durch Daten aus zwei doppelblinden, placebokontrollierten RCTs gestützt, die auf die Nichtunterlegenheit von CBA gegenüber CRO ± LZD (für CAP) und Ceftazidim (CFZ) ± LZD (für HAP) bei den klinisch auswertbaren und mITTE hindeuteten Bevölkerung[76], [77] . In der CAP-Studie waren die Raten von MRSA- und MDR-Pneumokokken niedrig, was darauf hindeutet, dass das optionale Adjuvans LZD im Vergleichsarm in den meisten Fällen überflüssig war. Wenn daher die lokale Epidemiologie besagt, dass MRSA oder Penicillin-resistente Pneumokokken seltene Ursachen für CAP sind, ist CBA der CRO nicht unterlegen. Bei höheren Raten bleibt jedoch abzuwarten, ob CBA einen klinischen Heilungsvorteil gegenüber CRO bietet. Dies steht im direkten Gegensatz zur HAP-Studie, in der MRSA bei etwa 10 % der Studienpopulation vorkam. Bei diesen Patienten brachte CBA einen zusätzlichen Nutzen gegenüber dem Vergleichsarm hinsichtlich der subjektiven klinischen Verbesserung bis zum vierten Tag der Therapie (94,7 % gegenüber 52,6 %; Differenz: 42,1 %; 95 %-KI: 17,5–66,7). Es ist möglich, dass diese Beobachtung mit den bakteriziden Eigenschaften von CBA auf MRSA – einem hochvirulenten Krankheitserreger – im Vergleich zum bakteriostatischen LZD zusammenhängt[46]. Beim Test-of-Cure-Besuch (TOC) gab es jedoch keinen Unterschied in der Heilungsrate bei MRSA-infizierten Patienten. Daher ist die klinische Relevanz des hervorgehobenen Befundes unklar. CBA kann daher für Patienten mit MRSA-assoziierter Pneumonie von Nutzen sein; Die Kombination mit LZD könnte eine praktikable Rettungsoption für Patienten mit schwerer PVL-MRSA-assoziierter Infektion sein. Es ist wichtig anzumerken, dass die europäischen und US-amerikanischen Lizenzen für CBA die Verwendung für die VAP-Indikation ausdrücklich ausschließen. Dies bezieht sich auf die Beobachtung aus der Subgruppenanalyse der oben genannten Studie, in der CBA den primären Wirksamkeitsendpunkt für diese Indikation nicht erreichte (37,7 % gegenüber 55,9 %; Differenz: –18,2 %; 95 %-KI: 36,4;0). Die Gründe dafür sind unklar, könnten aber mit der mangelnden antipseudomonalen Aktivität von CBA zusammenhängen, da Pseudomonas in etwa einem Fünftel der VAP-Fälle in Atemwegssekreten isoliert wurde.

Die Nebenwirkungsprofile von CTA und CBA sind relativ mild, ein Klassenphänomen, und werden von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Allerdings müssen klinische Apotheker und verschreibende Ärzte den Zusammenhang zwischen Cephalosporinen und einer Clostridium-difficile-Infektion berücksichtigen, der für CBA und CTA ebenso gilt wie für andere Arzneimittel dieser Klasse.

Flucloxacillin ist ein Penicillin-Derivat der zweiten Generation mit schmalem Wirkspektrum und überlegener vergleichender Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen, die durch MSSA und Penicillin-empfindliche Streptokokken verursacht werden, im Vergleich zu den meisten anderen antimikrobiellen Mitteln[5], [6] . Bei Personen mit einer normalen glomerulären Filtrationsrate (GFR) liegt die biologische Halbwertszeit von Flucloxacillin im Bereich von 1,6 Stunden, was ein sechsstündliches Dosierungsschema (durch intermittierende IV-Infusion) erforderlich macht, um eine ausreichende systemische Exposition sicherzustellen[78]. Die Verabreichung von β-Lactamen, einschließlich Flucloxacillin, durch kontinuierliche intravenöse Infusion ist seit etwa 20 Jahren bekannt. Ursprünglich sollte hierdurch von der etablierten Beziehung zwischen der systemischen Area-under-the-Curve-Exposition (AUC) und der bakteriziden Aktivität antimikrobieller β-Lactam-Mittel profitiert werden[79], [80]. In jüngerer Zeit wurden Elastomer-Infusionspumpen verwendet, um die OPAT-Verabreichung antimikrobieller Mittel, einschließlich Flucloxacillin, zu erleichtern. Diese tragbaren Geräte werden vom Patienten normalerweise in einem Beutel um die Taille getragen und sind so konzipiert, dass sie die Infusion automatisch abgeben, nachdem sie an eine geeignete Infusionskanüle angeschlossen wurden. Die veröffentlichten Ergebnisdaten für diesen Ansatz scheinen äußerst positiv zu sein[81]. Es liegen jedoch keine RCT-Daten vor, die Flucloxacillin-IV-Infusionen mit etablierteren Therapien, einschließlich IV-CRO, vergleichen. Im Prinzip kann jedes antimikrobielle Mittel auf diese Weise verabreicht werden, sofern für den betreffenden Wirkstoff belastbare Sicherheits- und Stabilitätsdaten vorliegen. Es ist jedoch klar, dass die aktuelle Evidenzbasis für die antimikrobielle Stabilität in tragbaren Geräten nicht den vorgeschriebenen nationalen Richtlinien entspricht; zumindest im Vereinigten Königreich[82] . Daher werden die einzigartige Wissensbasis und die Fähigkeiten klinischer Apotheker – einschließlich der Expertise in der sicheren Lieferung und Beschaffung von Medikamenten – wahrscheinlich auch in Zukunft von zentraler Bedeutung für die Governance-Struktur eines hochwertigen OPAT-Dienstes bleiben.

Das wachsende Problem der globalen AMR hat zu einem erhöhten Interesse an der Verwendung und Entwicklung antimikrobieller Mittel mit neuartigen Resistenzeigenschaften geführt. Solithromycin (SOL) ist ein neuartiges antimikrobielles Mittel aus der Klasse der Fluorketolide; ein Derivat bestehender Makrolide, einschließlich Erythromycin[83] . Gemeinsam mit seinen strukturellen Homologen besitzt SOL eine bakteriostatische Aktivität durch Hemmung der ribosomalen 50S-Untereinheit[84]. Dies verleiht ein relativ breites Wirkungsspektrum gegen viele grampositive Bakterien (einschließlich MSSA und Pneumokokken)[85]. Resistenzen scheinen selten vorzukommen, wobei die Aktivität gegen MDR-Pneumokokkenstämme erhalten bleibt, einschließlich solcher mit hoher Makrolidresistenz[86]. Tatsächlich bestätigten Daten aus zwei doppelblinden RCTs die Nichtunterlegenheit von oralem und intravenösem SOL (im Vergleich zu Moxifloxacin) bei der Behandlung von CAP, auch in Fällen, die durch makrolidresistente Pneumokokken verursacht wurden[87], [88] . Allerdings weist SOL eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit Telithromycin auf, einem Ketolid, das 2007 von der FDA aufgrund erheblicher Bedenken hinsichtlich der hepatischen und neurologischen Sicherheit zurückgezogen wurde[89], [90] . Ähnliche Bedenken gab es bei SOL, und die FDA hat kürzlich die Zulassung des Arzneimittels verweigert, bis weitere Daten vorliegen – ein Ergebnis, das in absehbarer Zukunft wahrscheinlich eine weitverbreitete Verwendung dieses Mittels verhindern wird[91] .

Eine Reihe von Fluorchinolonen (FQs) der nächsten Generation mit entscheidender Wirkung gegen grampositive Organismen befinden sich in der Entwicklung. FQs besitzen eine starke bakterizide Aktivität durch ihre Wechselwirkungen mit bakterieller DNA-Gyrase und Topoisomerase IV, die beide für die DNA-Replikation essentiell sind[92]. Delafloxacin verfügt über ein breites Wirkungsspektrum gegen wichtige grampositive Krankheitserreger, einschließlich MRSA und GRE. Daten aus Phase-II-Studien legen nahe, dass Delafloxacin im Vergleich zu VANC, Tigecyclin (TIGE) und LZD sicher und wirksam bei der Behandlung von SSTIs ist[93], [94] . Experimentelle Daten deuten auch auf eine mögliche Rolle von Infektionen der unteren Atemwege (RTIs) hin[95], [96] . In ähnlicher Weise sind Nemonoxacin und Zabofloxacin verwandte FQs mit Daten, die ihre Verwendung bei infektiösen Exazerbationen chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD) und CAP belegen[97], [98] . Topisches Ozenoxacin besitzt eine starke In-vitro-Aktivität gegen MRSA und MSSA, einschließlich Ciprofloxacin-resistenter Stämme, und scheint für die empirische Behandlung oberflächlicher Hautinfektionen wie Impetigo oder infiziertes Ekzem wirksam zu sein[99]. Daher könnte Ozenoxacin auch in Zukunft eine Rolle bei MRSA-Entkolonialisierungsprotokollen spielen, bei denen Resistenzen oder Allergien die Verwendung von Nasencreme mit Mupirocin (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) oder Chlorhexidin/Neomycin (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) ausschließen. Allerdings muss die Entwicklung neuer FQs im Zusammenhang mit Bedenken hinsichtlich der Toxizität gesehen werden. Angesichts des potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungsprofils bestehender FQs (einschließlich Sehnenruptur, Herzrhythmusstörungen und Netzhautablösung) werden neue Wirkstoffe dieser Klasse wahrscheinlich vor und nach der Zulassung einer intensiven Prüfung unterzogen. Weitere Daten werden erforderlich sein, um die Anforderungen der US-amerikanischen und europäischen Regulierungsbehörden zu erfüllen, aber diese Wirkstoffe könnten bei der Behandlung von MDR-Infektionen eine Rolle spielen, wo bestehende Wirkstoffe ungeeignet sind.

Im Einklang mit dem Konzept des antimikrobiellen Kreislaufs und Mischens müssen sich klinische Apotheker darüber im Klaren sein, welchen Wert ältere antimikrobielle Mittel bei der Behandlung von MDR-Infektionen und als Bestandteile von OPAT-kompatiblen Therapien haben können: Diese werden in diesem Abschnitt besprochen. Darüber hinaus dürfte der Einsatz oraler antimikrobieller Mittel mit hoher Bioverfügbarkeit zunehmen, wenn man die vorläufigen Daten von OVIVA bedenkt – einem multizentrischen RCT, der die Wirksamkeit oraler gegenüber intravenös verabreichten antimikrobiellen Mitteln bei Erwachsenen mit Infektionen im Zusammenhang mit Knochen, Gelenken oder orthopädischen Metallarbeiten vergleicht[100]. Erste Daten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass orale Wirkstoffe in diesem Umfeld nicht unterlegen sind. Es ist jedoch sehr wichtig, die Heterogenität der OVIVA-Studienpopulation zu erkennen, die ein vielfältiges Spektrum an demografischen, infektionstypischen und mikrobiologischen Merkmalen umfasst. Daher wird die Untergruppenanalyse für das Verständnis der optimalen Behandlung auf der Ebene des einzelnen Patienten von entscheidender Bedeutung sein, und sichere Schlussfolgerungen können derzeit nicht gezogen werden. Es ist besonders wichtig zu beachten, dass Empfindlichkeitstests als Leitfaden für die orale Therapie in diesem Umfeld unerlässlich sind. Insbesondere Staphylokokken sind unterschiedlich anfällig für orale Wirkstoffe und weisen ein hohes Maß an Heterogenität zwischen den Isolaten auf[101]. Clindamycin, Doxycyclin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) besitzen eine gute Wirksamkeit gegen empfindliche Staphylokokkenstämme, einschließlich MRSA und Koagulase-negative Staphylokokken. Diese Wirkstoffe sind oral gut bioverfügbar und dringen bei längerer Anwendung gut in die Haut und das Muskel-Skelett-Gewebe ein[102]. Ebenso können orale Fusidinsäure (Natriumfusidat) und Rifampicin für die Zusatzbehandlung tiefsitzender MSK-Staphylokokken-Infektionen, einschließlich MRSA, nützlich sein. Keines der beiden Mittel sollte jemals als Monotherapie eingesetzt werden; Resistenzen treten leicht auf, auch unter Behandlung[103], [104] . Rifampicin kann auch zur Verhinderung der Biofilmbildung bei Patienten mit infizierten Prothesen oder zur Verhinderung der Kolonisierung bei bakteriämischen Patienten mit Dauergeräten (z. B. permanenten Herzschrittmachern oder Herzklappenprothesen) nützlich sein[105], [106]. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktionstests ist unerlässlich, da eine medikamenteninduzierte Hepatitis relativ häufig vorkommt und lebensbedrohlich sein kann. Fosfomycin (FOS), ein erstmals 1969 synthetisierter Wirkstoff, war in Großbritannien bisher nur als nicht lizenzierte orale Zubereitung zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen (HWI) erhältlich[107]. Im Zeitalter zunehmender AMR hat IV FOS kürzlich eine europäische Lizenz für die Behandlung einer Vielzahl tiefgreifender Infektionen einschließlich Bakteriämie, Osteomyelitis und Meningitis erhalten. Tatsächlich liegen Daten zu seinem erfolgreichen Einsatz bei einer Vielzahl schwerer Infektionen vor[108], [109] . FOS hemmt das bakterielle Enzym UDP-N-Acetylglucosamin-3-enolpyruvyltransferase (MurA), das an der Synthese von Peptidoglycan-Zellwandkomponenten sowohl in grampositiven als auch in gramnegativen Organismen beteiligt ist[110]. Dementsprechend besitzt FOS eine bakterizide Breitbandaktivität, einschließlich einer gewissen Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa. Diese einzigartige Wirkungsweise macht FOS zu einer potenziellen Option für die Behandlung von Infektionen, die durch grampositive MDR-Organismen, einschließlich MRSA und VRE, verursacht werden. Es wird allgemein davon ausgegangen, dass FOS eine geringe Barriere für die Resistenzentwicklung aufweist, da sich mutierte Stämme in vitro leicht entwickeln [111]; in geringerem Maße kann dies in vivo sogar während der therapeutischen Dosierung auftreten[111], [112] . Dies kann bis zu einem gewissen Grad umgangen werden, indem FOS in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie DAPT[109] verwendet wird. Aufgrund seiner hohen Resistenzneigung und seiner einzigartigen Aktivität gegen hochresistente Organismen sollte FOS als Medikament der letzten Instanz reserviert werden, wenn andere Wirkstoffe aufgrund von Resistenzen oder Allergien kontraindiziert sind. Obwohl das orale Präparat (Fosfomycin-Trometamol) inzwischen auch in der EU zugelassen ist, weist es eine unbewiesene Wirksamkeit außerhalb der Indikation einer unkomplizierten Harnwegsinfektion auf und sollte daher nicht bei komplexen Infektionen oder als orales Abschwächungsmittel nach einer intravenösen Therapie eingesetzt werden. TIGE, ein halbsynthetisches Tetracyclin-Analogon, wirkt gegen MRSA und VRE und verfügt derzeit über eine EU-Lizenz für die Behandlung komplizierter SSTIs und intraabdominaler Infektionen. TIGE ist bakteriostatisch und eignet sich daher weniger für die Behandlung von Bakteriämie, bei der eine schnelle Abtötung der Bakterien erwünscht ist. TIGE wird normalerweise als intravenöse Aufsättigungsdosis von 100 mg gefolgt von 50 mg zweimal täglich verabreicht und kann eine nützliche Behandlungsoption für die OPAT-Behandlung von Patienten mit Erregern sein, die durch MDR-Organismen verursacht werden, oder wenn eine Allergie gegen β-Lactame den Einsatz von Mitteln der ersten Wahl ausschließt . Neue Daten deuten darauf hin, dass eine einmal tägliche Behandlung (bei einer Dosis von 100 mg) machbar und gut verträglich zu sein scheint und für die OPAT-Verabreichung von Vorteil sein könnte[113].

Das Paradigma der klinischen Infektionspraxis, bei der die Behandlung von durch grampositive Organismen verursachten Infektionen nur ein Bestandteil ist, wird sich im Zeitalter des zunehmenden Einsatzes von OPAT zusammen mit dem großen Problem der AMR voraussichtlich ändern. Apotheker werden wahrscheinlich durch einen multidisziplinären Teamansatz eine wichtige Rolle bei der sicheren und wirksamen Anwendung und Verabreichung antiinfektiöser Therapeutika spielen. Insgesamt wird es von entscheidender Bedeutung sein, dass klinische Apotheker ein Bewusstsein für die Grundsätze der antimikrobiellen Verwaltung und die Bedeutung der Einbeziehung des Infektionsspezialistenteams in die Betreuung komplexer Patienten aufrechterhalten und fördern.

Christopher Eades erhielt ein Honorar von Basiliea Pharmaceuticals (2017); Stephen Hughes erhielt Bildungsstipendien von Pfizer Inc. (2014) und Baxter Healthcare UK (2017); Katie Heard hat keine Interessen zu erklären; Luke SP Moore erhielt Beratungshonorare für BioMérieux UK & Ireland (2013, 2014) und DNA Electronics (2015). Er erhielt außerdem ein Forschungsstipendium von Leo Pharma UK (2015) und finanzielle Unterstützung für die Teilnahme an Bildungsaktivitäten von Eumedica SA (2016).

Das Lesen dieses Artikels zählt für Ihre CPD

Sie können die folgenden Formulare verwenden, um Ihre Lern- und Aktionspunkte aus diesem Artikel von Pharmaceutical Journal Publications aufzuzeichnen.

Die Ergebnisse Ihres CPD-Moduls werden in Ihrem Konto hier bei The Pharmaceutical Journal gespeichert. Dazu müssen Sie auf der Website registriert und angemeldet sein. Um Ihre Modulergebnisse einzusehen, gehen Sie auf die Registerkarte „Mein Konto“ und dann auf „Mein CPD“.

Alle Schulungs-, Lern- oder Entwicklungsaktivitäten, die Sie für CPD durchführen, können bei der Vorbereitung auf die Fakultätsmitgliedschaft auch als Nachweis im Rahmen Ihres praxisorientierten Portfolios der RPS-Fakultät erfasst werden. Um Ihre RPS-Fakultätsreise noch heute zu beginnen, greifen Sie auf das Portfolio und die Tools unter www.rpharms.com/Faculty zu

Wenn Ihr Unterricht im Voraus geplant war, klicken Sie bitte auf:

Wenn Sie spontan gelernt haben, klicken Sie bitte:

[1] Menichetti F. Aktuelle und neu auftretende schwere grampositive Infektionen. Clin Microbiol Infect 2005;11(s3):22–28. doi: 10.1111/j.1469-0691.2005.01138.x

[2] Doernberg SB, Lodise TP, Thaden JT et al. Grampositive bakterielle Infektionen: Forschungsprioritäten, Erfolge und zukünftige Richtungen der Führungsgruppe für Antibiotikaresistenzen. Clin Infect Dis 2017;64(suppl_1):S24. doi: 10.1093/cid/ciw828

[3] Klevens RM, Morrison MA, Nadle J et al. Invasive Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Infektionen in den Vereinigten Staaten. JAMA 2007;298(15):1763–1771. doi: 10.1001/jama.298.15.1763

[4] Johnson AP, Pearson A & Duckworth G. Überwachung und Epidemiologie der MRSA-Bakteriämie im Vereinigten Königreich. J Antimicrob Chemother 2005;56(3):455–462. doi: 10.1093/jac/dki266

[5] Van Hal SJ, Jensen SO, Vaska VL et al. Prädiktoren der Mortalität bei Staphylococcus aureus-Bakteriämie. Clin Microbiol Rev 2012;25(2):362–386. doi: 10.1128/CMR.05022-11

[6] McDanel JS, Perencevich EN, Diekema DJ et al. Vergleichende Wirksamkeit von Beta-Lactamen im Vergleich zu Vancomycin zur Behandlung von Methicillin-empfindlichen Staphylococcus aureus-Blutkreislaufinfektionen in 122 Krankenhäusern. Clin Infect Dis 2015;61(3):361–367. doi: 10.1093/cid/civ308

[7] Wong D, Wong T, Romney M et al. Vergleichende Wirksamkeit der empirischen Therapie mit Beta-Lactam und Vancomycin bei Patienten mit Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA)-Bakteriämie. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016;15:27. doi: 10.1186/s12941-016-0143-3

[8] Schweizer ML, Furuno JP, Harris AD et al. Vergleichende Wirksamkeit von Nafcillin oder Cefazolin gegenüber Vancomycin bei Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus-Bakteriämie. BMC Infect Dis 2011;11:279. doi: 10.1186/1471-2334-11-279

[9] Murray BE. Vancomycin-resistente Enterokokkeninfektionen. N Engl J Med 2000;342(10):710–721. doi: 10.1056/NEJM200003093421007

[10] Chadwick P, Oppenheim B, Fox A et al. Epidemiologie eines Ausbruchs aufgrund von Glykopeptid-resistentem Enterococcus faecium auf einer Leukämiestation. J Hosp Infect 1996;34(3):171–182. doi: 10.1016/S0195-6701(96)90063-8

[11] Chapman AL, Seaton RA, Cooper MA et al. Empfehlungen zu bewährten Verfahren für die ambulante parenterale antimikrobielle Therapie (OPAT) bei Erwachsenen im Vereinigten Königreich: eine Konsenserklärung. J Antimicrob Chemother 2012;67(5):1053–1062. doi: 10.1093/jac/dks003

[12] Cervera C, del Río A, García L et al. Wirksamkeit und Sicherheit der ambulanten parenteralen Antibiotikatherapie bei infektiöser Endokarditis: eine zehnjährige prospektive Studie. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011;29(8):587–592. doi: 10.1016/j.eimc.2011.05.007

[13] Matthews PC, Conlon CP, Berendt AR et al. Ambulante parenterale antimikrobielle Therapie (OPAT): Ist die Selbstverabreichung zu Hause für ausgewählte Patienten sicher? Eine retrospektive Analyse einer großen Kohorte über 13 Jahre. J Antimicrob Chemother 2007;60(2):356–362. doi: 10.1093/jac/dkm210

[14] Lacroix A, Revest M, Patrat-Delon S et al. Ambulante parenterale antimikrobielle Therapie bei infektiöser Endokarditis: eine kostengünstige Strategie. Med Mal Infect 2014;44(7):327–330. doi: 10.1016/j.medmal.2014.05.001

[15] Yong C, Fisher DA, Sklar GE et al. Eine Kostenanalyse der ambulanten parenteralen Antibiotikatherapie (OPAT): eine asiatische Perspektive. Int J Antimicrob Agents 2009;33(1):46–51. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2008.07.016

[16] Jones GR, Cumming DV, Honeywell G et al. Wie werden im Vereinigten Königreich Einnahmen durch die ambulante parenterale Antibiotikabehandlung (OPAT) generiert? Analyse der Zahlungstarife für Cellulitis. J Antimicrob Chemother 2015;70(4):1236–1240. doi: 10.1093/jac/dku541

[17] Kieran J, O'Reilly A, Parker J et al. Selbst verabreichte ambulante parenterale antimikrobielle Therapie: ein Bericht über drei Jahre Erfahrung im irischen Gesundheitswesen. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28(11):1369–1374. doi: 10.1007/s10096-009-0794-5

[18] Reynolds PE. Struktur, Biochemie und Wirkungsmechanismus von Glycopeptid-Antibiotika. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8(11):943–950. PMID: 2532132

[19] Verbist L, Tjandramaga B, Hendrickx B et al. In-vitro-Aktivität und Pharmakokinetik von Teicoplanin beim Menschen. Antimicrob Agents Chemother 1984;26(6):881–886. Verfügbar unter: http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC180043/pdf/aac00189-0097.pdf (abgerufen im September 2017)

[20] Wilson AP, Gruneberg RN & Neu H. Eine kritische Überprüfung der Dosierung von Teicoplanin in Europa und den USA. Int J Antimicrob Agents 1994;4 Suppl 1:1–30. PMID: 18611626

[21] Gilbert D, Wood C & Kimbrough R. Versagen der Behandlung mit Teicoplanin bei 6 Milligramm/Kilogramm/Tag bei Patienten mit intravaskulärer Infektion mit Staphylococcus aureus. Das Konsortium für Infektionskrankheiten von Oregon. Antimicrob Agents Chemother 1991;35(1):79–87. PMID: 1826594

[22] Europäische Arzneimittel-Agentur. Teicoplanin: Bewertungsbericht: EMA; 2013. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/04/WC500142229.pdf (abgerufen im September 2017).

[23] Wilson A. Vergleichende Sicherheit von Teicoplanin und Vancomycin. Int J Antimikrobielle Mittel. 1998;10(2):143–152. doi: 10.1016/S0924-8579(98)00025-9

[24] Lazzarini L, Tramarin A, Bragagnolo L et al. Dreimal wöchentlich Teicoplanin in der ambulanten Behandlung der akuten Methicillin-resistenten Staphylokokken-Osteomyelitis: eine Pilotstudie. J Chemother 2002;14(1):71–75. doi: 10.1179/joc.2002.14.1.71

[25] Sahm DF, Kissinger J, Gilmore MS et al. In-vitro-Empfindlichkeitsstudien von Vancomycin-resistentem Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother 1989;33(9):1588–1591. PMID: 2554802

[26] Zhanel GG, Calic D, Schweizer F et al. Neue Lipoglycopeptide: eine vergleichende Übersicht über Dalbavancin, Oritavancin und Telavancin. Drogen 2010;70(7):859–886. doi: 10.2165/11534440-000000000-00000

[27] Corey GR, Kabler H, Mehra P et al. Einzeldosis Oritavancin zur Behandlung akuter bakterieller Hautinfektionen. N Engl J Med 2014;370(23):2180–2190. doi: 10.1056/NEJMoa1310422

[28] Corey GR, Good S, Jiang H et al. Einzeldosis Oritavancin versus 7–10 Tage Vancomycin bei der Behandlung grampositiver akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen: die SOLO II-Nichtunterlegenheitsstudie. Clin Infect Dis 2015;60(2):254–262. doi: 10.1093/cid/ciu778

[29] Pollack CV, Jr., Good S & Wikler M. 3 Einzeldosis-Oritavancin-Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen bei intravenösen Drogenkonsumenten: Ergebnisse aus SOLO-Studien. Ann Emerg Med 66(4):S2. doi: 10.1016/j.annemergmed.2015.07.032

[30] Johnson JA, Feeney ER, Kubiak DW et al. Längere Anwendung von Oritavancin bei Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium-Klappenendokarditis. Öffnen Sie das Forum Infect Dis 2015;2(4):ofv156. doi: 10.1093/ofid/ofv156

[31] Dunne MW, Puttagunta S, Giordano P et al. Eine randomisierte klinische Studie mit Einzeldosis versus wöchentlichem Dalbavancin zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen. Clin Infect Dis 2016;62(5):545–551. doi: 10.1093/cid/civ982

[32] Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH et al. Einmal wöchentliches Dalbavancin im Vergleich zur täglichen konventionellen Therapie bei Hautinfektionen. N Engl J Med 2014;370(23):2169–2179. doi: 10.1056/NEJMoa1310480

[33] Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E et al. Randomisierter, doppelblinder Vergleich der einmal wöchentlichen Dalbavancin-Therapie mit der zweimal täglichen Linezolid-Therapie zur Behandlung komplizierter Haut- und Hautstrukturinfektionen. Clin Infect Dis 2005;41(10):1407–1415. doi: 10.1086/497271

[34] Rubinstein E, Lalani T, Corey GR et al. Telavancin versus Vancomycin bei im Krankenhaus erworbener Lungenentzündung aufgrund grampositiver Erreger. Clin Infect Dis 2011;52(1):31–40. doi: 10.1093/cid/ciq031

[35] Barriere SL. Die ATTAIN-Studien: Wirksamkeit und Sicherheit von Telavancin im Vergleich zu Vancomycin zur Behandlung von im Krankenhaus erworbener und beatmungsassoziierter bakterieller Lungenentzündung. Future Microbiol 2014;9(3):281–289. doi: 10.2217/fmb.14.4

[36] Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM et al. Daptomycin: ein Lipopeptid-Antibiotikum zur Behandlung schwerer grampositiver Infektionen. J Antimicrob Chemother 2005;55(3):283–288. doi: 10.1093/jac/dkh546

[37] Silverman JA, Perlmutter NG & Shapiro HM. Korrelation der bakteriziden Aktivität von Daptomycin und der Membrandepolarisation bei Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(8):2538–2544. doi: 10.1128/AAC.47.8.2538-2544.2003

[38] Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD et al. Hemmung von Daptomycin durch Lungensurfactant: In-vitro-Modellierung und klinische Auswirkungen. J Infect Dis 2005;191(12):2149–2152. doi: 10.1086/430352

[39] Fowler VG, Jr., Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus Standardtherapie bei Bakteriämie und Endokarditis, verursacht durch Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006;355(7):653–665. doi: 10.1056/NEJMoa053783

[40] Kaya S., Yilmaz G., Kalkan A et al. Behandlung der grampositiven linksseitigen infektiösen Endokarditis mit Daptomycin. J Infect Chemother 2013;19(4):698–702. doi: 10.1007/s10156-012-0546-9

[41] Hanberger H, Nilsson LE, Maller R et al. Pharmakodynamik von Daptomycin und Vancomycin auf Enterococcus faecalis und Staphylococcus aureus, nachgewiesen durch Studien zur anfänglichen Abtötung und postantibiotischen Wirkung sowie zum Einfluss von Ca2+ und Albumin auf diese Arzneimittel. Antimicrob Agents Chemother 1991;35(9):1710–1716. PMID: 1659305

[42] Julian K, Kosowska-Shick K, Whitener C et al. Charakterisierung eines Daptomycin-unempfindlichen Vancomycin-intermediären Staphylococcus aureus-Stamms bei einem Patienten mit Endokarditis. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(9):3445–3448. doi: 10.1128/AAC.00559-07

[43] Tran TT, Munita JM & Arias CA. Mechanismen der Arzneimittelresistenz: Daptomycin-Resistenz. Ann NY Acad Sci 2015;1354:32–53. doi: 10.1111/nyas.12948

[44] Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC et al. Das Oxazolidinon Linezolid hemmt die Initiierung der Proteinsynthese in Bakterien. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(12):3251–3255. PMID: 9835522

[45] Tenson T, Lovmar M & Ehrenberg M. Der Wirkungsmechanismus von Makroliden, Lincosamiden und Streptogramin B offenbart den Austrittsweg des entstehenden Peptids im Ribosom. J Mol Biol 2003;330(5):1005–1014. doi: 10.1016/S0022-2836(03)00662-4

[46] Bozdogan B & Appelbaum PC. Oxazolidinone: Aktivität, Wirkungsweise und Resistenzmechanismus. Int J Antimicrob Agents 2004;23(2):113–119. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2003.11.003

[47] Morales G, Picazo JJ, Baos E et al. Im ersten Bericht über einen Ausbruch von Linezolid-resistentem Staphylococcus aureus wird die Resistenz gegen Linezolid durch das cfr-Gen vermittelt. Clin Infect Dis 2010;50(6):821–825. doi: 10.1086/650574

[48] ​​Wang Y, Lv Y, Cai J et al. Ein neues Gen, optrA, das eine übertragbare Resistenz gegen Oxazolidinone und Phenicole verleiht und in Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium menschlichen und tierischen Ursprungs vorkommt. J Antimicrob Chemother 2015;70(8):2182–2190. doi: 10.1093/jac/dkv116

[49] Tascini C, Bongiorni MG, Doria R et al. Linezolid gegen Endokarditis: eine Fallserie von 14 Patienten. J Antimicrob Chemother 2011;66(3):679–682. doi: 10.1093/jac/dkq506

[50] Balli EP, Venetis CA und Miyakis S. Systematische Überprüfung und Metaanalyse von Linezolid im Vergleich zu Daptomycin zur Behandlung von Vancomycin-resistenter Enterokokken-Bakteriämie. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(2):734–739. doi: 10.1128/AAC.01289-13

[51] Schutemaker GE. Die Zulassung von Linezolid bringt neue Behandlungsoption für resistente Bakterien. Am J Health Syst Pharm 2000;57(11):1018.

[52] Prokocimer P, De Anda C, Fang E et al. Tedizolidphosphat vs. Linezolid zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen: die randomisierte ESTABLISH-1-Studie. JAMA 2013;309(6):559–569. doi: 10.1001/jama.2013.241

[53] Moran GJ, Fang E, Corey GR et al. Tedizolid für 6 Tage im Vergleich zu Linezolid für 10 Tage bei akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ESTABLISH-2): eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Nicht-Minderwertigkeitsstudie. Lancet Infect Dis 2014;14(8):696–705. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70737-6

[54] Flanagan SD, Bien PA, Munoz KA et al. Pharmakokinetik von Tedizolid nach oraler Verabreichung: Einzel- und Mehrfachdosis, Wirkung von Nahrungsmitteln und Vergleich zweier fester Formen des Prodrugs. Pharmakotherapie 2014;34(3):240–250. doi: 10.1002/phar.1337

[55] Rybak JM & Roberts K. Tedizolidphosphat: ein Oxazolidinon der nächsten Generation. Infect Dis Ther 2015;4(1):1–14. doi: 10.1007/s40121-015-0060-3

[56] Gillet Y, Issartel B, Vanhems P et al. Zusammenhang zwischen Staphylococcus aureus-Stämmen, die das Gen für Panton-Valentine-Leukozidin tragen, und hochtödlicher nekrotisierender Pneumonie bei jungen immunkompetenten Patienten. Lancet 2002;359(9308):753–759. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07877-7

[57] Masiuk H., Kopron K., Grumann D. et al. Zusammenhang zwischen rezidivierender Furunkulose und Panton-Valentine-Leukozidin und dem genetischen Hintergrund von Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 2010;48(5):1527–1535. doi: 10.1128/JCM.02094-09

[58] Patel M, Waites KB, Moser SA et al. Prävalenz der induzierbaren Clindamycin-Resistenz bei ambulanten und krankenhausassoziierten Staphylococcus aureus-Isolaten. J Clin Microbiol 2006;44(7):2481–2484. doi: 10.1128/JCM.02582-05

[59] Lappin E & Ferguson AJ. Grampositive toxische Schocksyndrome. Lancet Infect Dis 2009;9(5):281–290. doi: 10.1016/S1473-3099(09)70066-0

[60] Rucker JC, Hamilton SR, Bardenstein D et al. Linezolid-assoziierte toxische Optikusneuropathie. Neurology 2006;66(4):595–598. doi: 10.1212/01.wnl.0000201313.24970.b8

[61] Bishop E, Melvani S, Howden BP et al. Gute klinische Ergebnisse, aber hohe Nebenwirkungsraten während der Linezolid-Therapie bei schweren Infektionen: ein vorgeschlagenes Protokoll zur Überwachung der Therapie bei komplexen Patienten. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(4):1599–1602. doi: 10.1128/AAC.50.4.1599-1602.2006

[62] Moyle GJ & Gazzard BG. Die Rolle von Stavudin bei der Behandlung von Erwachsenen mit HIV-Infektion. Antivir Ther 1997;2(4):207–218. PMID: 11327440

[63] Flanagan S., Bartizal K., Minassian SL et al. In-vitro-, In-vivo- und klinische Studien mit Tedizolid zur Beurteilung des Potenzials für periphere oder zentrale Monoaminoxidase-Wechselwirkungen. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(7):3060–3066. doi: 10.1128/AAC.00431-13

[64] Zetin M. Ein Leitfaden für Kliniker zu Monoaminoxidasehemmern. Curr Psychiatry Rev 2013;9(4):353–364.

[65] Zapun A, Contreras-Martel C und Vernet T. Penicillin-bindende Proteine ​​und Beta-Lactam-Resistenz. FEMS Microbiol Rev 2008;32(2):361–385. doi: 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x

[66] Henry X, Amoroso A, Coyette J et al. Wechselwirkung von Ceftobiprol mit dem niedrigaffinen PBP 5 von Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(2):953–955. doi: 10.1128/AAC.00983-09

[67] Henry X, Verlaine O, Amoroso A et al. Aktivität von Ceftarolin gegen Enterococcus faecium PBP5. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(12):6358–6360. doi: 10.1128/AAC.00923-13

[68] Wilcox MH, Corey GR, Talbot GH et al. CANVAS 2: die zweite randomisierte Doppelblindstudie der Phase III zur Bewertung von Ceftarolinfosamil zur Behandlung von Patienten mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen. J Antimicrob Chemother 2010;65 Suppl 4:iv53–iv65. doi: 10.1093/jac/dkq255

[69] Corey GR, Wilcox MH, Talbot GH et al. CANVAS 1: die erste randomisierte Doppelblindstudie der Phase III zur Bewertung von Ceftarolinfosamil zur Behandlung von Patienten mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen. J Antimicrob Chemother 2010;65 Suppl 4:iv41–51. doi: 10.1093/jac/dkq254

[70] Akte TM Jr., Low DE, Eckburg PB et al. FOKUS 1: eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolinfosamil im Vergleich zu Ceftriaxon bei ambulant erworbener Pneumonie. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 3:iii19–32. doi: 10.1093/jac/dkr096

[71] Low DE, File TM Jr., Eckburg PB et al. FOKUS 2: eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolinfosamil im Vergleich zu Ceftriaxon bei ambulant erworbener Pneumonie. J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 3:iii33–44. doi: 10.1093/jac/dkr097

[72] Kaplan SL & Mason EO Jr. Management von Infektionen durch antibiotikaresistenten Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Rev 1998;11(4):628–644. PMID: 9767060

[73] Rose WE, Schulz LT, Andes D et al. Die Zugabe von Ceftarolin zu Daptomycin nach Auftreten von Daptomycin-unempfindlichem Staphylococcus aureus während der Therapie verbessert die antibakterielle Aktivität. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(10):5296–5302. doi: 10.1128/AAC.00797-12

[74] Shafiq I, Bulman ZP, Spitznogle SL et al. Eine Kombination aus Ceftarolin und Daptomycin hat in vitro eine synergistische und bakterizide Wirkung gegen Daptomycin-unempfindlichen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA). Infect Dis (Lond) 2017;49(5):410–416. doi: 10.1080/23744235.2016.1277587

[75] Syed YY. Ceftobiprolmedocaril: eine Überprüfung seiner Anwendung bei Patienten mit im Krankenhaus oder ambulant erworbener Lungenentzündung. Drogen 2014;74(13):1523–1542. doi: 10.1007/s40265-014-0273-x

[76] Nicholson SC, Welte T, File TM, Jr. et al. Eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Ceftobiprolmedocaril mit Ceftriaxon mit oder ohne Linezolid zur Behandlung von Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Int J Antimicrob Agents 2012;39(3):240–246. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2011.11.005

[77] Awad SS, Rodriguez AH, Chuang YC et al. Ein randomisierter, doppelblinder Phase-3-Vergleich von Ceftobiprolmedocaril mit Ceftazidim plus Linezolid zur Behandlung einer im Krankenhaus erworbenen Lungenentzündung. Clin Infect Dis 2014;59(1):51–61. doi: 10.1093/cid/ciu219

[78] Landersdorfer CB, Kirkpatrick CM, Kinzig-Schippers M et al. Populationspharmakokinetik bei zwei Dosierungen und pharmakodynamisches Profiling von Flucloxacillin. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(9):3290–3297. doi: 10.1128/AAC.01410-06

[79] Turnidge JD. Die Pharmakodynamik von Beta-Lactamen. Clin Infect Dis 1998;27(1):10–22. PMID: 9675443

[80] Leder K, Turnidge JD, Korman TM et al. Die klinische Wirksamkeit der kontinuierlichen Infusion von Flucloxacillin bei schwerer Staphylokokken-Sepsis. J Antimicrob Chemother 1999;43(1):113–118. PMID: 10381108

[81] Howden BP & Richards MJ. Die Wirksamkeit der kontinuierlichen Infusion von Flucloxacillin in der Heimtherapie bei schweren Staphylokokkeninfektionen und Cellulitis. J Antimicrob Chemother 2001;48(2):311–314. PMID: 11481308

[82] Jenkins A, Hills T, Santillo M et al. Erweiterte Stabilität antimikrobieller Wirkstoffe in Verabreichungsgeräten. J Antimicrob Chemother 2017;72(4):1217–1220. doi: 10.1093/jac/dkw556

[83] Zhanel GG, Hartel E, Adam H et al. Solithromycin: ein neuartiges Fluorketolid zur Behandlung ambulant erworbener bakterieller Lungenentzündung. Drogen 2016;76(18):1737–1757. doi: 10.1007/s40265-016-0667-z

[84] Llano-Sotelo B, Dunkle J, Klepacki D et al. Bindung und Wirkung von CEM-101, einem neuen Fluorketolid-Antibiotikum, das die Proteinsynthese hemmt. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(12):4961–4970. doi: 10.1128/AAC.00860-10

[85] Rodgers W, Frazier AD & Champney WS. Solithromycin hemmt die Proteinsynthese und Ribosomenbiogenese bei Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(4):1632–1637. doi: 10.1128/AAC.02316-12

[86] Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS et al. Ergebnisse des Solithromycin International Surveillance Program (2014). Antimicrob Agents Chemother 2016;60(6):3662–3668. doi: 10.1128/AAC.00185-16

[87] Akte TM Jr., Rewerska B, Vucinic-Mihailovic V et al. SOLITAIRE-IV: eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös-oralem Solithromycin mit intravenös-oralem Moxifloxacin zur Behandlung von ambulant erworbener bakterieller Pneumonie verglichen wird. Clin Infect Dis 2016;63(8):1007–1016. doi: 10.1093/cid/ciw490

[88] Barrera CM, Mykietiuk A, Metev H et al. Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Solithromycin im Vergleich zu oralem Moxifloxacin zur Behandlung von ambulant erworbener bakterieller Pneumonie: eine globale, doppelblinde, multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie (SOLITAIRE-ORAL). Lancet Infect Dis 2016;16(4):421–430. doi: 10.1016/S1473-3099(16)00017-7

[89] Brinker AD, Wassel RT, Lyndly J et al. Telithromycin-assoziierte Hepatotoxizität: klinisches Spektrum und Kausalitätsbewertung von 42 Fällen. Hepatologie 2009;49(1):250–257. doi: 10.1002/hep.22620

[90] Perrot X, Bernard N, Vial C et al. Verschlimmerung oder Demaskierung der Myasthenia gravis im Zusammenhang mit der Behandlung mit Telithromycin. Neurology 2006;67(12):2256–2258. doi: 10.1212/01.wnl.0000247741.72466.8c

[91] Die Ablehnung von Solithromycin durch Owens B. lässt den Antibiotika-Sektor kalt werden. Nat Biotechnol 2017;35(3):187–188. doi: 10.1038/nbt0317-187

[92] Aldred KJ, Kerns RJ & Osheroff N. Mechanismus der Chinolonwirkung und -resistenz. Biochemie 2014;53(10):1565–1574. doi: 10.1021/bi5000564

[93] O'Riordan W, Mehra P, Manos P et al. Eine randomisierte Phase-2-Studie, in der zwei Dosen Delafloxacin mit Tigecyclin bei Erwachsenen mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen verglichen wurden. Int J Infect Dis 2015;30:67–73. doi: 10.1016/j.ijid.2014.10.009

[94] Kingsley J, Mehra P, Lawrence LE et al. Eine randomisierte, doppelblinde Phase-2-Studie zur Bewertung subjektiver und objektiver Ergebnisse bei Patienten mit akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen, die mit Delafloxacin, Linezolid oder Vancomycin behandelt wurden. J Antimicrob Chemother 2016;71(3):821–829. doi: 10.1093/jac/dkv411

[95] Thabit AK, Crandon JL & Nicolau DP. Pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profiling von Delafloxacin in einem murinen Lungenmodell gegen ambulant erworbene Krankheitserreger der Atemwege. Int J Antimicrob Agents 2016;48(5):535–541. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.08.012

[96] Flamm RK, Rhomberg PR, Huband MD et al. In-vitro-Aktivität von Delafloxacin getestet gegen Isolate von Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(10):6381–6385. doi: 10.1128/AAC.00941-16

[97] Liu Y, Zhang Y, Wu J et al. Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-II-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Nemonoxacin mit oralem Levofloxacin bei der Behandlung von ambulant erworbener Lungenentzündung verglichen wird. J Microbiol Immunol Infect 2015. doi: 10.1016/j.jmii.2015.09.005

[98] Rhee CK, Chang JH, Choi EG et al. Zabofloxacin versus Moxifloxacin bei Patienten mit COPD-Exazerbation: eine multizentrische, doppelblinde, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Nicht-Minderwertigkeitsstudie. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:2265–2275. doi: 10.2147/COPD.S90948

[99] Gropper S., Albareda N., Chelius K et al. Ozenoxacin 1 % Creme zur Behandlung von Impetigo: eine multizentrische, randomisierte, placebo- und Retapamulin-kontrollierte klinische Studie. Future Microbiol 2014;9(9):1013–1023. doi: 10.2217/fmb.14.78

[100] Scarborough M. Die OVIVA-Studie: orale versus intravenöse Antibiotika bei der Behandlung von Knochen- und Gelenkinfektionen – eine multizentrische, offene, randomisierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie. ECCMID; Wien 2017.

[101] Moore L. Persönliche Mitteilung. 2017.

[102] Kim BN, Kim ES & Oh MD. Orale antibiotische Behandlung von Staphylokokken-Knochen- und Gelenkinfektionen bei Erwachsenen. J Antimicrob Chemother 2014;69(2):309–322. doi: 10.1093/jac/dkt374

[103] Chaisson RE. Behandlung chronischer Infektionen mit Rifamycinen: Ist mit Resistenzen zu rechnen? Antimicrob Agents Chemother 2003;47(10):3037–3079. doi: 10.1128/AAC.47.10.3037-3039.2003

[104] Dobie D & Gray J. Fusidinsäureresistenz bei Staphylococcus aureus. Arch Dis Child 2004;89(1):74–77. doi: 10.1136/adc.2003.019695

[105] Zimmerli W, Frei R, Widmer AF et al. Mikrobiologische Tests zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses bei experimentell gerätebedingten Infektionen durch Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1994;33(5):959–967. PMID: 8089069

[106] Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Klinische Praxisrichtlinien der Infectious Diseases Society of America zur Behandlung von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Infektionen bei Erwachsenen und Kindern. Clin Infect Dis 2011;52(3):e18–e55. doi: 10.1093/cid/ciq146

[107] Naber KG. Behandlungsmöglichkeiten für akute unkomplizierte Zystitis bei Erwachsenen. J Antimicrob Chemother 2000;46 Suppl A:23–27. PMID: 11051620

[108] Rosso-Fernandez C, Sojo-Dorado J, Barriga A et al. Fosfomycin versus Meropenem bei bakteriämischen Harnwegsinfektionen, die durch Beta-Lactamase-produzierende Escherichia coli (FOREST) ​​mit erweitertem Spektrum verursacht werden: Studienprotokoll für eine von Forschern durchgeführte, randomisierte, kontrollierte Studie. BMJ Open 2015;5(3):e007363. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007363

[109] Miro JM, Entenza JM, Del Rio A et al. Hochdosiertes Daptomycin plus Fosfomycin ist sicher und wirksam bei der Behandlung von Methicillin-empfindlicher und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus-Endokarditis. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(8):4511–4515. doi: 10.1128/AAC.06449-11

[110] Kahan FM, Kahan JS, Cassidy PJ et al. Der Wirkungsmechanismus von Fosfomycin (Phosphonomycin). Ann NY Acad Sci 1974;235(0):364–386. doi: 10.1111/j.1749-6632.1974.tb43277.x

[111] Woodruff HB, Mata JM, Hernandez S et al. Fosfomycin: Laborstudien. Chemotherapie 1977;23 Suppl 1:1–22. doi: 10.1159/000222020

[112] Karageorgopoulos DE, Wang R, Yu Xh et al. Fosfomycin: Auswertung der veröffentlichten Erkenntnisse zur Entstehung antimikrobieller Resistenzen bei gramnegativen Krankheitserregern. J Antimicrob Chemother 2011;67(2):255–268. doi: 10.1093/jac/dkr466

[113] Griffin AT, Harting JA & Christensen DM. Tigecyclin bei der Behandlung von Osteomyelitis: eine Fallserie aus der Datenbank für Knochen- und Gelenkinfektionen (BAJIO). Diagn Microbiol Infect Dis 2013;77(3):273–277. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.07.014